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      恶性肿瘤治疗中常用的胸腺肽制剂,你知道它的作用吗?

    • 全网发布:07-31 15:51 发表者:fuda_oxq


    作者丨因果

    来源丨医学界肿瘤频道

     

     

    简单说,它可以调节机体免疫功能,增强机体抗病能力,从而发挥抗肿瘤作用。

     

    随着分子生物学及免疫学交叉发展,基于免疫识别和效应机制的生物免疫治疗可增强机体肿瘤特异性及非特异性免疫,打破免疫耐受的特点,免疫治疗已经成为恶性肿瘤治疗的主要方法之一。

     

    免疫增强剂主要作用于淋巴细胞分化、发育及成熟的各个阶段,调节机体免疫功能,增强机体防病和抗病能力,从而发挥抗肿瘤的作用。

     

    由于绝大部分肿瘤免疫原性较弱,且与正常组织有交叉,因此,对于恶性肿瘤的免疫治疗,胸腺肽制剂作为非特异性免疫制剂应用广泛。

     

    胸腺是胸腔内最大的淋巴腺体,胸腺肽是胸腺组织上皮细胞分泌的多肽激素,是一种很好的免疫调节剂或免疫增强剂。

     

    胸腺肽作为一种免疫调节剂,必须符合WHO对免疫调节剂的五项标准:

     

    * 化学成分明确;

     

    * 易于降解;

     

    * 刺激适中;

     

    * 不致癌、致畸变;

     

    * 无累积毒性,无不良反应及后继作用。

     

    一 胸腺肽类药物的发展历程

     

    从1980年第一个胸腺肽制剂胸腺肽在意大利上市,胸腺肽类药物的发展已经走过了近40年的历程。

     

    胸腺肽最早于1980年上市,但其有效成分不明确、含致敏大分子蛋白,导致其疗效低、安全性差,不良反应尤其是严重过敏反应频繁发生,由此引发了国家药品不良反应监测中心对该类药品进行通报。

     

    在对胸腺素类药物的硏制中,科学家通过化学合成的方法制造出了胸腺生成素Ⅱ,并在此基础上进一步开发了胸腺五肽。1985年,胸腺五肽在意大利以商品名“Timunox”上市;1997年,我国研发合成胸腺五肽,截至2006年6月,SFDA已核准36家企业生产胸腺五肽原料药及其注射剂。

     

    在上世纪末,意大利赛生公司的产品“胸腺肽α1”已进入我国市场,而且在国外也已在30多个国家获得批准上市。2002年底,SFDA批准国内药厂生产,该药被2010版中国药典收载。

     

    从普通胸腺肽到胸腺五肽再到胸腺肽α1,胸腺肽的安全大大提高,其安全性和疗效都实现了质的飞跃。

     

    二 胸腺肽类药物的抗肿瘤机制

     

    恶性肿瘤中细胞免疫系统在整个机体免疫系统中起主要作用,而T淋巴细胞系统的失衡在细胞免疫系统中起着主要作用。胸腺肽有多种生物学活性,其抗肿瘤机制主要表现在以下几个方面:

     

    连续诱导T淋巴细胞分化、成熟、发育的各个阶段,放大并增强成熟T淋巴细胞对抗原或其他刺激物的反应,维持机体的免疫平衡状态;

     

    非特异性地刺激T淋巴细胞的增殖分化与成熟,调节T淋巴细胞亚群比例,激活CD4+、CD8+、NK细胞产生、增强B细胞的抗体应答能力;

     

    促使有丝分裂原激活后的外周血中的T淋巴细胞成熟,增加T细胞上各种淋巴因子(如α、γ干扰素,IL-2和IL-3)分泌和淋巴因子受体水平;

     

    激活T4辅助细胞作用,增强淋巴细胞反应;

     

    影响NK前体细胞的趋化;

     

    促进淋巴细胞在病原组织及癌细胞周围的聚集,促进淋巴因子及其淋巴因子受体的产生,增强免疫细胞的调节作用,提高对病毒和癌症的抵抗能力。

     

    三 临床常用的胸腺肽类药物

     

    目前临床上常用的胸腺肽制剂主要包括胸腺肽、胸腺五肽、胸腺肽α1三种。

     

     

    由于临床需要,胸腺肽制剂目前主要有以下几种常见剂型。

     

    1. 注射剂

     

    临床上常用剂型以注射用冻干粉针剂为主,注射制剂最大的优势在于避免了胃肠道蛋白酶的破坏,见效快,用量小,这也是目前临床上使用注射制剂的主要原因。

     

    2. 缓释制剂

     

    由于胸腺肽在体内的半衰期短(如TP5的半衰期约为30s),要达到稳定的血药浓度需频繁给药,为提高患者的生活质量,胸腺肽长效缓释制剂的研究应用应运而生。目前主要集中在微球和脂质体方面,也有纳米粒的研究。

     

    3. 其他制剂

     

    鼻喷雾剂

     

    口服胶囊

     

    结肠释放片等

     

    四 胸腺肽的临床应用

     

    机体免疫功能水平对恶性肿瘤的发生、发展进程各个阶段均有影响,一定数量的免疫活性细胞,能杀灭一定数量的肿瘤细胞,机体肿瘤负荷越大,其抗肿瘤免疫功能就越低下,疗效在少许肿瘤细胞残余,病灶缩小到一定程度时更好。

     

    肿瘤免疫治疗在临床上常作为一种辅助治疗,与手术、放化疗、中药抗肿瘤治疗等常规疗法联合应用,增强患者机体免疫功能,增加治疗的耐受性,减轻毒性,改善患者生活质量。

     

    1. 肺癌

     

    (1)联合化疗可减轻化疗毒性反应

     

    目前有研究发现采用胸腺肽α1联用化疗治疗NSCLC可减轻骨髓抑制作用和化疗毒性,其机制主要是通过促进淋巴细胞表达,分泌造血因子,如粒细胞-单核细胞集落刺激因子等实现。

     

    (2)联合放疗减轻放射性肺炎等不良反应的发生

     

    放化疗同步治疗对于Ⅲ期NSCLC患者效果确切,但是放射性肺炎等不良反应严重,研究发现胸腺肽α1联合放化疗可以提高患者免疫功能,减轻对肺组织的损伤,增强了治疗耐受性。

     

    (3)放化疗后维持治疗

     

    非小细胞肺癌放化疗后应用胸腺肽维持治疗可使患者细胞免疫功能显著升高,较低剂量的胸腺肽可短期内迅速显著提高肺癌患者化疗后降低的细胞免疫功能,而应用高剂量的胸腺肽维持治疗,可能逆转化疗造成的免疫力降低,达到化疗前水平,从而改善临床症状、增强免疫功能、保护骨髓、促进损伤的肺泡上皮恢复、抑制肿瘤细胞生长,延长带瘤生存时间,改善生存质量。

     

    2. 胃肠道肿瘤中的应用

     

    晚期胃肠道患者T淋巴细胞免疫功能低下,且Th2细胞因子呈优势表达,胸腺肽联合化疗可显著提高Th1细胞比例,改善患者细胞免疫功能,有利于病情恢复。

     

    部分研究表明胃癌化疗同期应用胸腺肽制剂,化疗后细胞免疫功能未发现抑制,从而增强化疗耐受性,提高了患者生活质量;结肠癌化疗联合应用胸腺肽,可取的PFS和OS优势。

     

    3. 肝癌

     

    肝癌是一种免疫源性较弱的恶性肿瘤,大量文献显示肝癌患者存在严重的免疫抑制,主要为T细胞亚群比例失调,具体表现为CD3和CD4细胞减少,CD8细胞增多,CD4/CD8比值降低,自然杀伤细胞(NK)细胞活性降低。

     

    在近年来肝癌的研究文献表明,手术可降低患者的T细胞免疫功能,术后早期应用胸腺肽可提高患者T淋巴细胞免疫功能;胸腺肽无论联合化疗、TACE、靶点导向治疗均显示了良好的协同效果,降低治疗相关毒性,延缓肿瘤进程,改善生存。

     

    除具有免疫刺激作用外,胸腺肽α1有直接的抗病毒和抗肿瘤作用。对于存在慢性乙肝且HBV处于复制的原发性肝细胞肝癌患者,术后联合拉米夫定和胸腺肽α1可延迟肿瘤复发时间及延长生存时间。

     

    4. 淋巴造血系统肿瘤

     

    胸腺肽可通过调节淋巴细胞免疫功能和细胞因子分泌,可使外周血淋巴细胞亚群CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+升高,提高化疗的有效缓解率,且安全有效。

     

    5. 联合中成药治疗

     

    除了联合手术及放化疗,近年来,众多学者将胸腺肽制剂联合中成药抗肿瘤治疗也得到了很好的疗效。

     

    目前研究发现胸腺肽制剂联合苦参针、华蟾素针或艾迪注射液等抗肿瘤中成药制剂可使外周血中淋巴细胞(总T细胞、T细胞/诱导细胞、CD4/CD8、B细胞、NK细胞),免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)和补体(总补体活性、C3、C4水平)提高。

     

    在宫颈癌研究中,注射用胸腺肽α1联合艾迪注射液提高了宫颈癌术后HPV的清除率。

     

    6. 胸腺肽制剂在老年恶性肿瘤患者中应用

     

    老年患者是肿瘤免疫治疗中的一个特殊人群,随着年龄的增长,胸腺在60岁几乎全部退化成为脂肪组织,导致胸腺激素分泌量和活性水平均明显下降,机体各种免疫活性物质生成减少、活性下降,导致感染性疾病及肿瘤疾病产生。

     

    研究发现老年肿瘤患者术后、放化疗后给予胸腺肽制剂可以提高T淋巴细胞亚群数量,减少术后转移及复发率,改善预后,提高生活质量,延长生存期。

     

    五 胸腺肽的不良反应

     

    胸腺肽是多肽物质,属异性蛋白,带有弱抗原性,依患者的体质不同可能产生不良反应。胸腺肽作为一种生物制剂,在临床应用中常引起发热、荨麻疹、皮疹等过敏性反应及心律失常等。

     

    健康人使用胸腺肽不但无助于免疫功能的提高,还可能导致不良反应的发生,因此健康人群不可盲目用药。

     

    参考文献

     

    [1]黄万钟,周锋,潘达超,于晓黎,夏瑜,钟瑜,彭琼纯.胸腺肽α1配合化疗治疗中晚期肿瘤的疗效评价[J/OL].中华肿瘤防治杂志:1[2018-06-03]. https://doi.org/10.16073/j.cnki.cjcpt.20170711.008.

     

    [2]王纯,米利群,费晓东,潘琴,杨燕峰.胸腺肽α_1治疗老年晚期恶性肿瘤的效果分析[J].中国当代医药,2014,21(23):101-102+105.

     

    [3]许冬梅,邸秀珍.胸腺肽α_1的作用机制及研究进展[J].中国民康医学,2014,26(02):79-82.

     

    [4]胡婷婷,史健.胸腺肽制剂在肿瘤非特异性免疫治疗中应用进展[J].药品评价,2012,9(18):16-19.

     

    [5]余荣,孙宇,蔡庆,李永恒,朱广迎.α1胸腺肽减轻放射性肺损伤[J].中国肺癌杂志,2011,14(03):187-193.

     

    [6]陈世灵.胸腺肽制剂在肿瘤治疗中的应用[J].中国医药导报,2010,7(15):9-10.

     

    [7]肖凌,余曦,汪晓东,李立.胸腺肽α1在恶性肿瘤综合治疗中的应用现状[J].西部医学,2010,22(03):561-563.

     

    [8]陈巧云,王楠,李俏.胸腺肽α1治疗恶性肿瘤的疗效和不良反应的Meta分析[J].医学研究生学报,2006(10):926-928.

     

    [9]段若竹,吴剑波.免疫增强剂的研究应用及展望[J].国外医药(抗生素分册),2006(02):54-57.

     

    [10]童郁韫,黄阿农,郑苏芹.胸腺肽α_1的药理作用和临床应用[J].安徽医药,2003(06):422-423.

     

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