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      世界癌症日.观点|“改造”化疗

    • 全网发布:01-25 10:24 发表者:fuda-gjq

      也许做医生做久了,也许医生职责所使,在医疗工作中,每遇到特殊病人、特殊疾病或特殊场合,常常心中久挂不下,甚至震撼不已。

      那是两个月前的一天,我的门诊日。刚到医院,胸科病区医生就来电话,要wo无论如何去ICU看一病人。这是一位来自印尼的肺癌患者,病史如下:

      男性,51岁,2015年8月当地医院诊断为右肺癌并双肺、骨多发转移,病理为腺癌,基因EGFR19外显子突变。予以培美曲塞-卡铂联合化疗,每3周为一个周期,共6周期。

      肿瘤进展,改口服易瑞沙治疗了三个月,不见好转,改特罗凯治疗,两个月 。肿瘤继续进展,停特罗凯,改口服AZD9291(奥斯替尼)(第三代EGFR突变体抑制剂 )。

      2016年8月20日,患者因呼吸困难,急诊住入我院。检查发现颈部淋巴结肿大,压迫气管,予以气管切开;CT显示双侧肺弥漫性磨玻璃状伴网状结节影,考虑靶点导向药所致的间质性肺炎合并肺部感染。予以抗感染、甲强龙等对症处理,症状稍改善,但仍无法脱离呼吸机。

      患者激动地拉住我的手,让护士用棉签封住气管套管口,憋着气,断断续续地说:“wo想活下去 ……”wo强装轻松,唯一能做的似乎就是几句“安慰”——一个医者最心痛的无奈。

      心情沉重地离开ICU,来到门诊诊室,那里已有两个人在等待。一见wo,坐着的男子就站起来, 紧紧地握住我的手说:“我们从哈尔滨坐了40个小时的车,终于见到你了,很高兴。”wo问:“谁是病人?”他说:“wo呀!肺癌,已经两年多了。”

      看着他膀大腰圆、红光满面、精神矍铄,我有些迟疑地说:“你是肺癌?”刚才ICU病人给我带来黯然阴影尚未消去。他笑了,介绍身旁的年轻人,“这是我儿子,大学毕业,是他硬叫wo来找你的。他从网上买了你的《与癌共存》一书,我看了几天。wo就是在‘与癌共存’!”

      他的病史很简单:62岁,农民。2014年8月,有些咳嗽,在当地医院接受CT检查,发现左肺门肺癌,伴肺门淋巴结转移。病理活检:中低分化腺癌。未见到基因检测结果。

      wo问他有无接受化疗?他说:“化疗了3个周期,一是反应大,吃不消,二是钱太多,花不起,就停了。以后断断续续吃中药,直到现在。” 我看他带来的CT,在左肺门部有一块3厘米大小的阴影,伴肺门淋巴结肿大和左上肺肺不张,第三、四肋骨和第五胸椎有转移。他说:“徐大夫,wo已活了两年了,一直很开心。你放心,wo希望不高,就希望用冷冻将wo那个瘤子冻掉,再活两年。”

      两个肺癌病人,同样是腺癌,同样接受了化疗。第一位接受了“最大耐受剂量”的标准疗程化疗,还接受了针对EGFR突变最好的靶点导向药,但结局十分悲惨;第二位只接受3个周期非标准化疗,却“很开心”地活了两年。

      癌症最大的特点是异质性,同一种癌症,在不同人身上,因为基因及其表达、微环境的差异,可表现出疾病进展和对治疗反应的千差万别。仅就上述两位患者的治疗,难以断定孰是孰非。

      但是,由于我们面对的是具体病人,每个病人的生死都应该是临床医生最关心的事,因此,应用“最大耐受剂量”的“严苛”治疗是否是现代肿瘤治疗策略的错误,对这种传统化疗在理论上是否要重新认识,在方法学上是否需要“改造”,已经成为肿瘤学界最为关注的课题。

      事实上,目前许多肿瘤学家在原则上已经认同,旨在“控制”癌症的治疗方法,可能比试图“治愈”癌症更有效。

      美国Moffitt癌症中心(Moffitt Cancer Center)分子肿瘤学专家Robert Gatenby 说:“根治转移癌是非常困难的。除了何杰金氏淋巴瘤、睾丸癌和急性髓系白血病,使用高强度的严苛化疗可以治愈,对于很多其他的癌症来说,要根除其数量大、多样化且高度适应性的癌细胞,是一个艰巨的挑战。”

      Robert Gatenby 设立了一个目标:帮助病人与癌共存。他说他见过太多癌症复发的病人,觉得这不像是个生物问题,更像是一种“诅咒”。无论你多努力,癌症总会卷土重来。

      于是,他换了一个思路,从达尔文进化论的角度去思考癌症,建立了探讨癌症最佳治疗策略的数学模型,结果证明:给予患者最大剂量的化疗,即“消灭战略”(“Kill”Strategy),以杀死最多的肿瘤细胞,实际上导致了适得其反的效果 。

      肿瘤会进化,癌细胞会相互竞争而产生“选择”。在接受治疗以前,肿瘤内部就存在对化学物敏感的和抵抗的两种癌细胞,由于利用能量和占据“领地”的竞争,两者相互处于对立抑制状态。

      高剂量化疗药的严苛治疗,消灭了敏感细胞,也消除了“竞争者”,抵抗性细胞通过“选择”,从抑制状态转为快速生长。这就是为什么传统化疗后肿瘤可以缩小,但为时短暂,一段时间后往往更快速生长的原因(见附图)。

      附图:肿瘤内有两类癌细胞,分别对化学药物天生敏感或抵抗(耐药)。第一列:在未给予治疗的肿瘤内,抵抗性癌细胞处于劣势,敏感性癌细胞通过占据能量和“空间”,遏制抵抗性癌细胞生长;第二列:如果采用较小剂量和短疗程化疗,目的是稳定而不是消灭癌肿,即采取“遏制战略”( “Containment” Strategy),部分敏感性癌细胞仍保存,则可遏制抵抗性癌细胞生长,虽然最后敏感性细胞仍生长,但肿瘤增大缓慢,从而让患者“带瘤生存”;第三列:如果采取“消灭策略” (“Kill” Strategy),敏感性癌细胞几乎全部被消灭,抵抗性癌细胞获得“解放”,从而快速生长,最终导致肿瘤增大、扩展

      基于上述原理,Robert Gatenby和他的团队,通过数学模型发展了一种化疗新策略,不是采用最大耐受剂量杀灭敏感性癌细胞, 而是使用“遏制战略”,给予短程治疗,根据临床反应确定化疗剂量和应用时间,维持一定数量的残存敏感性细胞,利用细胞群之间的竞争,抑制抵抗性细胞无节制生长,目的在于延续生存期,阻止疾病进展。他们将这种化疗方法称为适应疗法(Adaptive Therapy)。

      2016年 《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志发表一篇适应疗法的临床前研究结果,报道在三阴和ER+乳腺癌鼠模型给予紫杉醇治疗的研究。

      该研究按用药剂量分为三组:第一组采用标准最大剂量;第二组采用适应性剂量,给药次数与第一组相同,但剂量依肿瘤反应而定;第三组采用剂量相同,但当肿瘤对治疗发生反应时,即停用。

      结果:三组在治疗初期,肿瘤生长均减慢,但第一组一旦治疗停止或第三组暂停用药后,肿瘤迅速重新生长。而第二组肿瘤长期保持稳定, 老鼠生存期明显长于另外两组。该研究显示,第二组应用适应疗法时, 肿瘤内血管密度和血流量增加,化疗药更多地进入肿瘤内,控制癌细胞侵袭。

      适应疗法受到许多专家的支持。美国Arizona 州立大学生物学家Carlo Maley认为,适应疗法立足于维持药物敏感细胞和抵抗细胞治疗的平衡,是“癌症生物学最激动人心的进步”。

      著名自由科学作家Cassandra Willyard 在2016年《自然》(Nature 532, 166–168)杂志上发表长文,题目是“癌症治疗:进化路径”,指出:“如同其他生命体一样,肿瘤也面临着自然选择规律支配”,呼吁临床学家“必须通晓这一原理的应用”。

      如果用适应疗法的观点解释前述两例患者的治疗,显而易见,第一例患者使用的是“消灭战略”,用最大剂量化学药物,包括分子靶点导向药物,消除了“敏感”细胞,却助长了“抵抗”细胞,而使得肿瘤快速扩展;第二例患者没有接受“正规”化疗,虽然并非预先设计,却歪打正着,实施的是“遏制战略”,保持了“敏感”细胞和“抵抗”细胞的平衡,从而“与癌共存” 。

      “洋为中用”。适应疗法,这一由外国学者提出化疗策略和方法,与汤钊猷院士在《中国式抗癌》中主张的“消灭与改造”并举的观念不谋而合。汤院士引用《孙子兵法》,主张治疗癌症“百战百胜,非善之善也”,应该“善守者藏于九地之下”,按照病人情况,“利合于主”。适应疗法正是适应了病人的病情和反应,“以人为本”。

      将适应疗法引入临床治疗实践,是化疗“改造”的范例,或许是化疗焕发“青春”的重要举措。

      专家简介

      徐克成教授:主任医师、博士生导师,广州复大肿瘤医院总院长,国际冷冻治疗学会前主席,国家“白求恩奖章”获得者,中国“时代楷模”,广东省生命之光癌症康复协会主席,第五届中国道德模范提名奖获得者。

    • 微创旋切治疗术

    • 光动力

    • 微波消瘤减瘤疗法

    • 放射支架

    • 经皮射频消瘤减瘤

    • 微波热疗

    • 粒子刀疗法

    • 中医药

    治疗专家成员
    • 徐克成教授

      徐克成教授是国际著名消化病专家和肿瘤治疗专家...详细>>
    • 牛立志副教授

      第四军医大学胸心外科博士毕业;暨南大学硕士研究生导师...详细>>
    • 曾宗渊教授

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    • 王建南博士

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