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- 全网发布：07-01 11:28 发表者：fuda_xxfb
徐克成查房随记 | 认识和警惕癌症的治疗性“进化”
近日在海珠院区查房，查到一例前列腺癌患者，已有多发性转移。患者约60岁，为什么这一常见的老年性疾病，发生在这位相对年轻的患者身上，而且，还是罕见的小细胞性前列腺癌，一发现就已有多发前列腺外转移？
小细胞性癌主要见于肺癌。肺外小细胞癌（EPSCC）罕见，发病率约为所有癌症的0.1%-0.4%（InternMedJ.2023;53(9):1556）。2023年一篇文章综述了60例EPSCC，最常见的原发部位为泌尿生殖系统（42%，主要为前列腺和膀胱）、胃肠道（28%，主要为食管和结肠）。此前，海珠院区曾收治一例28岁罹患小细胞性卵巢癌的女性，更为罕见。
小细胞性前列腺癌最早报告于1975年（NatRevUrol.2014;11(4):213）。2019年Metzger等收集文献报告，共657名患者，中位年龄为68岁。大多数患者有淋巴结阳性（60.1%）和转移性疾病（70.0%），中位生存期为12个月（11.1-13.3个月）（Prostate.2019;79(12):1457）。本病具有以下临床特征——
对雄激素剥脱治疗（ADT）反应短或无反应；
有前列腺明显肿大或大软组织盆腔肿块、内脏或大块淋巴结受累；
溶骨性转移的高患病率；
颅内转移多（比常规前列腺腺癌更常见）；
疾病快速进展（6个月内）；
血清PSA水平低或检测不到；
异位激素（甲状旁腺激素和促肾上腺皮质激素样肽）产生相关的副肿瘤综合征；
血清LDH升高（≥2×IULN）、恶性高钙血症，以及血清CEA升高（≥2×IULN）。
进一步研究发现，小细胞性前列腺癌常起自于“标准”的前列腺腺癌。标准的前列腺癌，大部分对拮抗雄激素受体（AR）的治疗敏感。阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达罗他胺等药物，已经用于一线雄激素剥夺治疗（ADT）。这些有效的AR靶向药物越来越多地用于疾病谱的早期阶段，目的是延缓疾病进展和延长生存期。尽管这些疗法可有效控制雄激素依赖性的前列腺肿瘤，但在强效治疗的冲击下幸存下来的前列腺肿瘤细胞，可能会进化并产生耐药性。
研究表明，TP53（一个编码p53蛋白的基因）和RB1（一个编码RB蛋白的基因）的双重失活，是ADT耐药的基础，在病理上的表现就是由腺癌演化为神经内分泌/小细胞癌。据报告，有前列腺腺癌病史的患者，发生小细胞癌的中位时间约为前列腺腺癌诊断后的18-25个月。大约65%的原发性前列腺腺癌和90%的转移性前列腺腺癌在ADT后发展为神经内分泌前列腺癌（包括小细胞癌）（IntJMolSci.2021;22(23):12742）。因此，临床上前列腺腺癌ADT治疗无效，或先有效后失效，应考虑系治疗诱导的侵袭性前列腺癌变异的发生。
癌症是一种动态疾病，任何单一的静态治疗方法，无论是化学疗法，还是基因靶向药物，往往都会失败。癌细胞为躲避威胁，会发生无限数量的突变组合，并按照进化论法则而进化。临床上，必须认识和警惕这种癌细胞的治疗相关性“进化”，进而实施有效的预防和干预。
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