作为从事癌症治疗的医生，几乎每天都有痛心、无奈、无解、忧虑甚至痛苦的时刻。就在几天前的一个上午，wo就遇到三个病人——

　　第一例

　　患者Q，男，50岁，江苏人，企业家。2014年4月，超声检查发现肝“占位”。5月4日做了肝8段肿瘤切除，肿瘤3×3cm。病理：中分化胆管细胞性肝癌。术后采用FOLFIRNOX化疗方案，共6次。

　　2015年1月，MRI显示肝内多发性占位性病变。2015年2月2日-5月18日，采用希罗达加贝伐单抗，共5次。期间复查MRI，显示肝内肿瘤进展。从2015年6月14日起，改用FOLFIRNOX加安维丁。随后做MRI，显示新转移灶。2015年9月1日及11月8日分别做了射频消瘤减瘤。病程中发现骨转移，接受射波刀治疗。

　　2016年3月24日，患者接受不可逆性电穿孔消瘤减瘤(纳米刀)。4月接受多吉美治疗。2016年5月27日接受肝冷冻消瘤减瘤。6月3日，接受后路胸椎肿瘤切除重建内固定。9月自行使用Keytruda 100mg静脉输入，每两周一次，出现全身红疹，被迫停药。随后检查发现肺内“转移结节”和胸水……

　　第二例

　　患者W，女，55岁，河南人，博士，公务员。2016年7月，CT检查显示胰腺尾部占位3.4×2.8cm，伴肝多发性转移。穿刺活检诊断为胰腺癌。8月-10月接受FOLFIRNOX化疗，共4周期。10月25日接受经皮不可逆性电穿孔消瘤减瘤。11月25日CT复查，胰腺肿瘤稳定，改口服替吉奥。12月21日，血液CA19-9升至969U/ml 以上……

　　第三例

　　患者 S，男，73岁，江苏人，退休教授。2016年3月，被诊断出胰腺癌，接受Whipple手术，切除胰、十二指肠、第一段空肠、胆囊及胆总管，加扩大的淋巴结清扫。病理：导管腺癌。分期：T1bN1M0。CA19-9从术前的400降到40。

　　患者术后接受辅助化疗，吉西他滨联合奥沙利铂，6个周期，CA19-9升至100。再次化疗，采用化疗药加靶点导向药(吉西他滨联合厄罗替尼)，但两个周期后，CA19-9超过200。观看患者带来的CT片，发现其肝内小块低密度区，疑“肝转移”。

　　化疗出路何在?

　　上述三例患者几乎都陷入困境，他们向wo提出共同的问题：化疗是按“指南”正规进行的，为什么化疗不仅无效，反而出现转移?化疗出路何在?

　　这是一个十分难解的问题。一个解释是，患者接受手术时已经有转移存在。研究发现，多达5%的癌症在没有被查到原发性癌瘤的情况下，已有癌细胞扩散。在小鼠实验中，80%的转移起源于早期扩散的癌细胞，而不是来自于大型肿瘤。大多数扩散的癌细胞处于休眠状态，化疗和靶点导向治疗对其无能为力。早期扩散的癌细胞会逃逸常规治疗，即使原发性肿瘤已被消除。

　　更可能的解释是化疗本身的原因。在新近由美国分子和细胞生物学专家编著的《癌症思辨》一书中，有这样的叙述：

　　“目前，癌症的主要标准治疗是系统性应用细胞毒性药物……患者通常接受最大或近乎最大耐受剂量的(化疗)治疗，目的是摧毁肿瘤。很遗憾，即便是严酷的治疗方案，肿瘤的应答也常常是暂时的，治疗会因出现抗药性癌症细胞群体而频繁失败。”

　　“一个高剂量的药物治疗或者甚至特异性标靶介导的癌细胞杀戮治疗，可在癌肿中启动一个新物种形成事件……结果，这些新的物种(癌细胞)展现新的表型，其中包括高度侵袭性的表型。”

　　这是当前癌症治疗中一种矛盾：治疗早期“有效”，很多癌细胞被杀死，肿瘤变小，但一段时间(几个月甚至数天)后，耐药的癌细胞“死里逃生”，逆势而长，有的癌细胞变为新的“物种”，比原来的细胞更有“侵袭性”，更快更凶猛地威胁人的生命。

　　如何解决这个矛盾?

　　2009年美国Rober Gatenby 在著名杂志《自然》(Nature)发表一篇文章——“改变抗癌策略”(A change of strategy in the war on cancer)。他说：“代之以追求辉煌的胜利，应该在适宜的条件下，从困惑的僵局寻求可能的好处。治疗的策略应该立足于控制癌症，而不是试图治愈它。”作者又指出：“抗癌大战如果沉湎于寻找灵丹妙药，使用高剂量化疗试图进行总攻击，结果看来只能是失败。”

　　早在2004年，《自然》杂志就发表了一篇有关“节奏疗法”(Metronomic therapy)的文章。作者Kerbel 和Kamen 分别来自于加拿大和美国。文章首先从应用“高剂量”化疗即“最大耐受剂量”(MTD)疗法，加自体骨髓干细胞移植治疗转移性乳腺癌说起，认为该种疗法不能给患者提供“任何生存受益”，主张采用小剂量的节奏疗法。

　　节奏化疗是采用小剂量，频繁给药。其给药方式可以每周、隔天或每天给药，每次剂量相当于MTD每次剂量的1/10-1/13。常用可口服的药物，如环磷酰胺、卡培他滨、足叶乙苷(VP-16)、UFT等，以便长期应用。

　　小剂量节奏化疗有何优势?

　　许多临床试验显示，节奏化疗能产生比传统高剂量化疗更好的临床效果，主要表现在：

　　1、不会产生骨髓抑制，减少促进骨髓恢复的生长因子需求量，即使产生骨髓抑制，也能较快恢复。其他不良反应(如恶心呕吐、头发脱落等)也较少， 患者容易接受。

　　2、不会大幅度改变癌症演变进程，“减少基因组混乱”，减少基因组突变和异质性，减少“离群者”产生，从而“减少通过快速进展而触发快速药物抵抗的机会”，即减少耐药性形成。

　　3、临床研究证实，高剂量化疗耐药的患者，接受低剂量节奏化疗，会重新“敏感”。

　　4、目前已有大量临床试验证明，节奏化疗能延长患者生存期，维持患者良好的生活质量。持久低剂量节奏疗法并非直接杀灭癌细胞，而是抑制肿瘤血管内皮细胞，通过抗肿瘤血管新生发挥作用。

　　5、节奏化疗能抑制调节性T细胞(Treg)，后者促进免疫功能。调节性T细胞，通过肿瘤特异性和肿瘤非特异性效应细胞，抑制抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤进展。抑制和消除调节性T细胞活性，能增强抗肿瘤免疫反应。许多临床和临床前研究显示，低剂量化疗能抑制调节性T细胞功能，促进淋巴细胞和记忆性T细胞增殖。

　　汤钊猷院士提出的“中国式抗癌”，强调“改造”，包括改造癌细胞，改造微环境和改造机体，实现“消灭”“改造”并举。最近，汤院士又引用老子在2500年前说的“天下之至柔，驰聘天下之至坚，无有入无间” ，“强大处下，柔弱处上”。主张抗癌治疗不宜“以硬碰硬”，而应“以柔克刚”。

　　节奏化疗可能就属于“以柔克刚”之术，此乃化疗的出路之一也。

　　编辑：Cheung

　　专家简介

　　徐克成教授：主任医师、博士生导师，暨南大学广州复大肿瘤医院总院长，国际冷冻治疗学会前主席，国家“白求恩奖章”获得者，中国“时代楷模”，广东省生命之光癌症康复协会主席，第五届中国道德模范提名奖获得者。