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牛立志专栏 | 从“润哥”的离去看肺癌靶向药的耐药困局

全网发布：03-30 08:52 发表者：zsz

近日，#33岁抗癌博主“润哥”去世，这一则新闻引起我的注意。

润哥，本在事业上升期，家庭美满，妻子刚怀上二胎，人生像一辆开得正稳的列车。然后，一纸诊断书——肺腺癌晚期，把一切都踩了急刹。他戒烟戒酒，积极配合治疗，三年间两度遭遇靶向药耐药，病情最终进展至脑膜转移。33岁，他没熬过去。

△图片来源于红星新闻微博客户端

作为肿瘤科医生，我深知：耐药，是我们与患者之间不得不面对、也必须面对的终极挑战。

肺腺癌，占了肺癌的大多数。据《三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识（2022年版）》数据，在中国NSCLC（非小细胞肺癌）人群中，EGFR突变比例为28.2%，在肺腺癌中，该比例可达50.2%。这意味着EGFR靶向药的诞生，曾为无数患者点亮了生命的曙光。

数据令人鼓舞，但另一个冰冷的现实也随之浮出水面：大多数患者，在治疗的10到20个月内，将迎来疾病进展。

若把肺癌靶向治疗比作一场“升级打怪”的游戏，一代、二代、三代靶向药，就是我们手中精准的“狙击高手”，为患者带来显著长于化疗的无进展生存期（PFS）。

可游戏会更新，癌细胞也会“升级”。它们像狡猾的怪物，一步步学会了逃脱靶向药的掌控。我们手中的“高手”，渐渐力不从心。

癌细胞，究竟是怎么“升级”的？主要玩这几招——

基因突变：靶向药像一把精心打造的钥匙，专门锁定癌细胞上的“驱动基因”这把锁。可癌细胞会悄悄发生基因突变，把锁芯换了。钥匙插不进去，认不出来，自然失效。在EGFR靶向药耐药的病例中，最常见的就是出现了T790M突变。

激活替代信号通路：癌细胞很聪明，一条路被堵死了，就再开一条。它们通过激活替代信号通路，绕过靶向药的封锁。比如，EGFR抑制剂对某些细胞有效，但对KRAS突变细胞则无效，因为KRAS突变使肿瘤细胞通过激活其他信号通路来获得增殖能力。

癌细胞异质性：癌细胞异质性是指肿瘤内部存在不同亚克隆的现象。在靶向治疗中，某些亚克隆具有耐药突变，从而导致在治疗过程中出现耐药。此外，亚克隆间的细胞竞争和发生突变的概率也是影响治疗效果的因素。

肿瘤微环境：肿瘤周围会形成一个特殊的微环境，像一堵密不透风的墙，把药物和免疫细胞挡在外面，同时墙内还会分泌各种物质抑制我们的免疫系统，让治疗火力“打不进去”。

肺癌靶向药的耐药机制，复杂且多变。正因如此，研究人员从未停止探索新的策略。但在这些“未来可能”落地之前，有一件事，是我们当下必须做好的——

与患者站在一起，定期评估，及时调整。

当出现局部耐药时，如肺癌患者接受靶向药物治疗后，肺部肿瘤缩小或保持稳定，但出现原有转移病灶增大，或转移到其他部位，且这些转移灶在药物治疗下继续生长。这种情况说明部分肿瘤被靶向药治愈，部分产生了耐药。这个时候，可在继续使用原靶向药物的基础上，针对耐药部位采取局部治疗措施（如放疗、消融等），或结合其他治疗方法（如化疗、免疫治疗等）以控制整体病情。

当出现全身耐药时，患者出现了全身的、多发的、快速的进展。这类情况是最凶险、预后最差的。一般建议停用原有的靶向药，需要重新穿刺做病理及基因检测，明确耐药基因。如果发现有新的基因突变，可以使用对应的靶向药物治疗。如果没检测出基因突变，还可以选择：化疗、联合抗血管生成方案、免疫联合化疗等多种手段。

润哥走了，但他留给我们的，不只是一个令人心碎的故事，更是一次又一次提醒：在这场与癌症的博弈里，我们需要比癌细胞更快一步。

而作为医者，我所能做的，就是为每一位患者，争取更多有质量的时间，陪伴他们走得更稳、更远一些。

牛立志

擅长肿瘤冷冻消融、微波消融、纳米刀消融及放射性粒子植入治疗，特别在肺癌、肝癌、肾癌、胰腺癌等实体肿瘤的微创治疗方面独树一帜。他带领复大团队完成了一万多例复杂的冷冻治疗、一千多例纳米刀消融治疗，以及五千多例放射性粒子植入治疗；患者年龄跨度从4岁小孩至94岁老人，从国外卫生部长、明星到普通百姓，均取得了满意疗效。

发表论文三百多篇，其中SCI文章共112篇。同时参与编著医学专著二十多本，主编四本，科研基金共25项。

主要荣誉：