牛立志专栏 | 隔山打牛——“远隔效应”存在吗？

软组织肿瘤发病率较高，组织学类型复杂，包括子宫内膜异位，血管畸形及硬纤维瘤等良性肿瘤和肉瘤等恶性肿瘤，对不能手术或者术后复发的患者，冷冻消融是一个很好的选择。

最近Bodard教授在英国放射杂志上发表了《冷冻消融在软组织肿瘤中的安全有效性》的研究论文，显示冷冻消融对多种软组织肿瘤有非常好的疗效。

△比如这个血管畸形的患者在冷冻消融后肿瘤迅速缩小，孙立军教授介绍他一个脚血管畸形的患者一走路就疼，冷冻消融后即刻患者就可以正常走路了。

△这一位腹壁子宫内膜异位症的患者，冷冻消融后六个月肿瘤几乎消失。

冷冻消融灭活肿瘤的基础研究显示有五个方面的机理在发生作用，因此要深入理解原理才能很好掌握冷冻消融技术。

 

第一作用就是低温零下40℃会形成细胞内尖锐冰晶，刺破细胞膜造成细胞死亡。

 

第二个损伤原因是细胞脱水，渗透压改变造成细胞死亡。

 

第三个是冷冻启动“细胞凋亡”，细胞程序性死亡，就像我们体内正常细胞衰老机体安静有序的自我清除。

 

 

第四个是肿瘤冷冻消融后，坏死肿瘤细胞释放抗原和炎症因子诱发免疫反应——甚至产生远隔效应，就是冷冻消融原发肿瘤，远处转移的肿瘤也跟着坏死，可以用“隔山打牛”来比喻。

 

冷冻可以使小于3mm血管闭塞引起肿瘤缺血坏死，这是冷冻造成肿瘤损伤的第五大原因。

这张图总结了冷冻消融损伤肿瘤的五种机理。对于低温冰晶，渗透压改变，小血管闭塞这些损伤机理大家都非常熟悉了，目前学术界最关心的热点就是冷冻引起的免疫反应，因为在目前肿瘤免疫治疗的时代，许多肿瘤对免疫治疗反应不敏感，而冷冻消融从机理上来说可以刺激和诱发免疫，产生远隔效应，因此成为研究的热点！

孙教授重点解释了远隔效应的起源和原理。50年代放疗领域发现，有的肿瘤患者原发灶放疗后转移灶也缩小甚至消失，认为是放疗杀灭原发肿瘤后诱发全身免疫反应，进而消灭了远处的转移肿瘤——隔山打牛，因此提出了远隔效应的概念！后来在冷冻、射频及纳米刀等局部治疗中都有报道，特别是冷冻的研究和报道最多！

1971年国外学者最早报道一前列腺癌肺转移的患者，在前列腺癌冷冻消融后3个月，肺转移灶奇迹般的消失。

2023年文献报道一位多发肝癌患者在靶免治疗后六周肿瘤进展，给患者做了一个姑息性消融，结果患者肝内多发肿瘤或消失或缩小。

这是一个肾癌骨转移的患者，在免疫治疗后肿瘤稳定，不再缩小，加上一个肾冷冻消融后股转移灶明显缩小。

孙教授复习了大量国内外关于冷冻消融与免疫的相关文献。在不同的肿瘤，或相同的肿瘤与不同的免疫治疗，甚至相同的免疫治疗联合冷冻，得出的结论有很大差距，比如有些是冷冻加强了免疫反应，有些研究认为冷冻不能增强免疫，甚至抑制免疫。他多年的临床实践中很少见到“远隔效应”的发生，因此他对冷冻免疫进行了深入研究和探讨。

真实世界的研究促使我们冷静地思考和分析冷冻免疫的问题。正反两方面的研究结果揭示了肿瘤免疫反应的复杂性。因此，在某些肿瘤、特定条件和方式下，辅以冷冻消融可以增强免疫治疗的效果；然而，在某些情况下，冷冻消融并不能提升免疫反应。孙教授的讲课客观地分析了冷冻消融免疫研究的现状，指出该领域仍需进一步深入探究，以便更好地发挥疗效并避免无效治疗。

孙教授的讲课引起了大家的兴趣，在讨论环节我也表达了自己的观点，首先我非常赞同孙教授的讲课内容和严谨的科学精神，对一个新事物要有热情但不能夸大，冷冻消融免疫虽然有大量的基础研究理论，但是在临床上仍需严格的前瞻性研究来回答“远隔效应”的真实性和发生率。

日本一项研究显示一次性消融范围太大会耗竭免疫细胞引起免疫抑制，但是适量多次反复的冷冻消融可以明显增强免疫功能。冷冻消融是一把双刃剑，既能增加免疫反应也能抑制免疫功能，因此要针对不同的情况下进行研究和分析。

国际著名专家debare发表了他们10年冷冻消融加免疫治疗肿瘤的研究总结，在免疫治疗寡残留、寡进展及寡转移的肿瘤患者，加用冷冻消融起到了很好的临床效果；中山大学肿瘤医院范卫君教授团队在黑色素肝转移患者采用免疫加冷冻治疗方案取得了非常好的疗效；对晚期肺癌一线免疫加化疗效果如何呢？上海胸科医院钟华教授团队及广州医科大学李时悦周承志教授团队都已经开展了临床研究，未来一定会给我们一个答案。

隔山打牛——冷冻免疫的“远隔效应”存在与否，什么情况下存在目前还有很多未解之谜，就像外星人存在与否一样，科学的星辰大海还需要人类不断的去探索。

孙立军教授是国内著名放射介入专家，也是我大学的老师，多年来给予了我事业上巨大的帮助和支持，感谢孙老师给我们一堂精彩的讲课，在此分享给大家，供大家学习交流。同时也感谢陕西省肿瘤医院余国正主委的邀请，让我回到家乡学习交流并作了《肺结节观察手术还是消融》的报告。这次会议非常成功，来自陕西各地100多位各专业特别是各地市级临床医生参会，落实国家技术下基层，大病不出县的政策，为肿瘤消融技术在陕西的推广和应用做出了巨大贡献。