北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授分享了目前胃癌和GIST方面的研究新进展。

作者丨沈琳 李健 张小田

来源丨北京大学肿瘤医院消化内科

本文根据沈教授在2018 POST-ASCO GI会议中的讲题整理，总结为2017胃癌年度进展及2018 ASCO-GI胃癌解读。 

一  分期

2018年发布AJCC第八版TNM分期，主要更新包括：

1. 食管胃结合部重新分类

肿瘤侵犯胃食管结合部但中心位于胃食管交界线以下2cm以外区域（A）或肿瘤中心位于胃食管交界线以下2 cm以内，但肿瘤未侵及胃食管交界线（B）应按照胃癌标准进行分期。

肿瘤侵及胃食管交界线且中心位于胃食管交界线2 cm 以内（C），则应按照食管癌标准进行分期。

2. 单一分期系统更改为综合分期系统

除了病理分期（pTNM），增加治疗前的临床分期（cTNM），以及新辅助治疗后病理分期（ypTNM）。

3. 细化淋巴结分组

将N3分为N3a、N3b。这些更新将对临床实践具有重要的指导意义。

二  围手术期

欧洲的围手术期治疗是术前联合术后，ECF前后各3周期是标准治疗。这种治疗模式深刻影响了中国的治疗，虽然中国没有采用ECF，但采用了术前联合术后的模式。

FLOT4研究

ECF毒性很大，临床应用中受到很大限制。FLOT4研究用奥沙利铂、多西紫杉醇取代原来的蒽环类药物和顺铂，比较围手术期FLOT与ECF/ECX治疗可切除G/GEJ腺癌。结果显示，FLOT方案术后化疗完成率更高，R0切除率更高，降期更好。亚洲国家多采用两药联合方案，所以中国将进行比较两药与三药联合的RESOLVE-2 研究。

韩国回顾性研究

亚洲以及中国的胃癌术后辅助治疗常规使用替吉奥（S-1）或XELOX方案。对此，日韩有很多争议，如S-1一年与XELOX方案半年哪个更好。对此，进行了很多比较和亚组分析，没有临床研究。

于是，韩国进行了一项回顾性分析，结果显示，整体上S-1与XELOX对II、III期患者的治疗效果没有差别；亚组分析显示，XELOX对IIIB、IIIC患者的效果优于S-1，两者对II、IIIA期患者的治疗效果没有差异。

J-CLASSIC与SOXaGC研究

2018年ASCO-GI上报告了S1联合奥沙利铂或卡培他滨联合奥沙利铂辅助治疗行D2胃切除的III期胃癌患者的两项II期研究的三年结果。结果显示，两种方案对II、III期患者的治疗效果没有差异。

研究得出结论，在III期患者中SOX与CAPOX辅助治疗的结果相似。在不同组织学类型和分期亚组中观察到的治疗效果差异值得在更大队列中进一步评估。

CCOG 1102研究

大家关注的还有腹腔灌注化疗，热灌注化疗，这方面已经达成很多共识。此外还有腹腔冲洗，常规以3000ml生理盐水进行冲洗。2018年ASCO-GI上 CCOG 1102研究则使用10000ml冲洗，认为如果肿瘤细胞是10^10，经过10次灌洗后肿瘤细胞将不复存在。

CCOG 1102研究探索了标准治疗基础上添加术中广泛腹腔灌洗（EIPL）对于≥T3可切除胃癌患者的意义的随机III期研究的长期结局，目的是在III期多中心研究中证实T3-4胃癌患者使用EIPL（10000ml）较传统腹腔灌洗（3000ml）的优效性。

结果显示，两组OS无差异，DFS有一定差异；亚组分析显示，一些比较晚期的患者有一定效果，如T4A。所以未来对人群选择方面可以进行探索。

三  药物

总体而言，胃癌的靶点导向治疗失败多，有效少，但也有期待。

以往抗HER2治疗（HELOISE 与 GATSBY研究），以及增加样本量，在曲妥珠单抗基础上一线再加帕妥珠单抗（JACOB研究）等，结果都失败了。二线抗HER2治疗，MET抑制剂治疗（RILOMET-1与METGastric研究），也都失败。

2018 ASCO-GI

RAM联合化疗以及单药在二线治疗中都获得成果，但是一线联合FOLFOX治疗失败。2018年ASCO-GI报告的RAINFALL研究，RAM联合卡培他滨、顺铂一线治疗也失败。

PARP抑制剂在II期研究中显示较大差异，尤其是对ATM阴性患者，但是III期的GOLD研究失败。此外，双靶点导向联合化疗一线治疗HER2阳性G/GEJ腺癌的JACOB最终结果为阴性。

目前结果喜人值得期待的是CLDN18.2单抗，在II期研究中显示很好的结果，期待III期的FAST研究结果。

四  免疫治疗

胃癌免疫治疗在三线获得成功，2017年9月，美国FDA基于KEYNOTE-059研究，加快批准Perbrolizumab用于晚期G/GEJ患者的三线治疗；日本基于ATTRACTION-02研究，批准Nivolumab上市用于治疗化疗后进展的不可切除的晚期或者复发性胃癌。

ATTRACTION-02研究采用Nivolumab单药治疗三线及以上晚期G/GEJ腺癌，结果显示，相比安慰剂，Nivolumab治疗的OS延长1.2个月，死亡风险降低38%。OS延长较短，获益人群较少，但是患者一旦获益，则生存期较长。

免疫治疗在三线治疗有效，但是在二线中效果不如化疗。二线化疗药物紫杉醇除了具有细胞毒性，也具有免疫调节作用，疾病收益人群在50%以上。所以免疫治疗需要选择合适人群，才能取得比化疗更好的效果。但问题是，现在所有一线、二线、三线研究都是全人群，即便是将PD-L1的cut-off设为1%。沈教授表示，1%的cut-off几乎是伪概念，不能代表这一人群对免疫检查点抑制剂是否敏感。

五  精准

全癌种突变研究——MSK-IMPACT

全癌种突变研究MSK-IMPACT由Memorial Sloan Kettering Cancer Center发起，描绘10000余不同肿瘤患者的突变谱。研究发现，胃食管癌中kinase融合数相对较少, 但突变负荷（TMB）较高。临床试验中采用不同的检测平台进行TMB检测，且高TMB的cut-off值也各不相同。今后需要前瞻性的在临床研究以及临床实践中，探索和研究最佳的检测方法和cut-off值。

西方将胃癌、食管癌放到一起，认为都是高频突变。需要注意的是，第一，食管鳞癌是高频突变，与胃癌不同；第二，胃癌的高频突变是指多个突变，但每个突变的峰值都非常低。所以，胃癌免疫治疗非常复杂，而且胃本身就是免疫器官。

全癌种MSI研究

研究鉴定18种肿瘤中的超过200,000个微卫星区域，筛选MSI。结果发现，胃癌MSI比例高，MSI-H人群预后更好。胃癌是高频不稳定的瘤种之一，所以有对免疫治疗敏感的基础。

全癌种转录组与病理预后研究——HPA project

胃癌发病的基因与其他瘤种相似，即易感基因相似，但是在宿主胃上发生很多改变，预后基因不一样。所以异病同治需要慎重，抗HER2治疗给人留下了经验教训。

胃癌蛋白组学研究——弥漫型胃癌

弥漫性胃癌是治疗难点，针对此进行了胃癌蛋白质组学研究。研究基于弥漫型胃癌胃镜活检组织的质谱分析，分为三种亚型，发现有对免疫治疗敏感的人群，约占1/3。

新型功能分析模型

继小鼠PDX后，新型功能分析模型如斑马鱼PDX、organoid、CR细胞证实可用于指导患者用药。这些模型用于筛药，可以更好指导临床实践。

国家慢病课题

中国批准了1700万经费胃癌靶点导向治疗项目，用于靶点导向药物治疗胃癌的早期临床研究及多中心大样本临床研究。相信未来在胃癌靶点导向治疗方面能有新的突破和治疗方法。

对于胃癌，未来必须基础研究，最重要的是精准的免疫治疗，寻找生物标志物和适用人群。